Kirby empezó su carrera profesional en los años 30, trabajando como dibujante en prensa realizando tiras diarias y en los Estudios Fleischer de animación para los dibujos de Popeye el marino. Más tarde conoció a Joe Simon, cuando ambos trabajaron en Fox Comics, y le siguió hasta Timely, la actual Marvel Comics. Con el boom superheroico creado con la aparición de Superman en 1938, Kirby empezó a trabajar en un género cada vez más orientado a la lucha contra el nazismo, creando junto a Joe Simon al Capitán América en 1940.

Tras volver de la Segunda Guerra Mundial, Kirby cultivó todo tipo de géneros, serie negra, historietas infantiles, románticas, ciencia ficción, monstruos, westerns... Todo eso cambio en 1961, cuando siguiendo la estela de la Liga de la Justicia de DC Comics, la editorial Marvel decide crear un nuevo grupo de superhéroes, encargándolo a Stan Lee y a Jack Kirby.

El primer número de Los 4 Fantásticos apareció en noviembre de 1961. La humanidad de los personajes, sumada a la combinación de elementos de otros géneros de la época mucho más comerciales, catapultó a la serie en las listas de ventas. Tras el éxito de Los 4 Fantásticos, Lee y Kirby empezaron a colaborar juntos en la creación de más y más series para Marvel, caso de The Mighty Thor, Los Vengadores, Hulk, Silver Surfer o Capitán América, entre otros muchos. Se le considera uno de los autores más influyentes de la historia del comicbook estadounidense, y el dibujante de superhéroes por antonomasia. Junto a Stan Lee creó durante los años sesenta gran parte de los personajes más importantes de Marvel Comics, propulsando el renacimiento del género durante la denominada Edad de Plata de los comicbooks, hasta que en 1970 deja la editorial para trabajar con sus propios guiones en DC Comics.

Precisamente, la etapa más personal de Kirby es, probablemente, la de DC Comics, donde crea a su gusto series como Kamandi o El Cuarto Mundo. En esta última, Kirby pretende, en cierta medida, continuar su trabajo en Los 4 Fantásticos o Thor, series en las que había intentado reflexionar sobre la mitología y la divinidad. Según sus propias palabras, con El Cuarto Mundo intentó crear una "mitología americana".

Cuando en 1975 vuelve a Marvel, Kirby crea Los Eternos, inspirándose en parte en las teorías de Erich von Däniken. En 1978 empieza a dedicarse a los dibujos animados, sus trabajos para el cómic serán cada vez más esporádicos y de menor éxito. En 1993 hace para Topps Comics la saga de La Ciudad Secreta, dejando inacabada con su muerte una adaptación de la Biblia a la historieta.

Jack Kirby falleció el 6 de febrero de 1994 en Thousand Oaks (California).